【转载】详解原料药的工艺验证

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原料药工艺验证

一、相关法规及术语

相关法规:

药品生产质量管理规范(2010年修订)原料药附录

ICHQ7A:原料药GMP指南

相关术语:

非无菌原料药法定药品标准中未列算是菌检查项目的原料药。

关键质量属性(CQA)定义:指一种物理、化学、生物学、或微生物学的性质,应当有适当限度、范围或分布,保证预期的产品质量。(2010GMP 附录2原料药)

关键工艺参数(CPP)定义:凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。机会对产品质量造成影响的关键工艺参数。(药品GMP指南原料药)。此工艺参数的变化会影响关键质量属性,假使 要能被监控及控制,确保生产产品的质量。

溶剂:后边体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机氯化氢液体。ICH Q7A

杂质:处于于后边体或原料药中,任何不希望得到的成分。(ICH Q7A

工艺助剂:在原料药或后边产品生产中起辅助作用、一种不参与化学或生物学反应的物料(如助滤剂、活性炭,但不包括溶剂)。(2010GMP 附录2原料药)

母液:结晶或分离后剩下的残留液。(2010GMP 附录2原料药)

二、验证前的准备

1、确认关键质量属性(CQA

CQA举例:性状、鉴别、含量、物化性质(PH、熔点、折光率等)、纯度、粒度、晶型,微生物纯度等

2、确认关键工艺参数及其控制范围(CPP

机会对产品质量造成影响的典型"关键工艺参数",包括如下哪有几个方面:温度、压力(真空)、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间(持续时间)、尺寸、数量、滴加数率、加热或冷却数率、搅拌转速等。

在对"关键工艺参数"进行鉴别刚刚,有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。那我做的目的是,还要能通过检测每个工艺步骤的结果,分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。

3、关键工艺步骤

通过风险评估选泽关键工艺步骤,机会,并都不 所有工艺步骤都要能验证,要将验证的重点装进关键工艺步骤上。关键步骤包括:任何改变产品型态的步骤;所有影响产品均一性的步骤;所有影响鉴定、纯度或规格的步骤;延长储存期的步骤。

类式:

有相变的步骤(凝固、结晶、离心、过滤等)

-引起化学反应的步骤

-改变温度或PH值的步骤

-多批原料的混合及引起皮层积、粒度、堆密度或均匀性变化的步骤

-除去关键杂质的步骤

-引入关键杂质的步骤

关于原料药外包装工艺的验证

对于制剂产品,所有的操作都属于工艺验证范围。对于原料药一般控制关键工艺和工序,外包装一般不属于工艺验证范围,假使 机会外包装涵盖自动化系统参与包装,应该纳入工艺验证范围。

三、验证过程

工艺验证方案应该包括那此内容,在这里我想要不再完整版说明了,在此重点强调工艺验证方案中的验证过程要写明每一工艺步骤的目的和关键参数;取样计划(计划中应包括取样位置、取样时间、取样量、取样法律办法等);测试计划(要能测试的项目;可接受标准及结果记录)

类式:离心工艺

目的:验证离心、洗涤的效能,以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求;

关键参数:离心洗涤所用溶剂的浓度及用量,洗涤的顺序,离心、洗涤、甩干的时间;

取样计划:离心后,一般固液分离每机湿料为宜取还还有一个 样品;

测试计划及可接受标准:色谱纯度(HPLC/GC)、PH值、干燥失重等项目。

四、杂质的研究

法规要求

第二十三条:工艺验证应当证明每种原料药的杂质都不 规定的限度内,并与工艺研发阶段选泽的杂质限度机会关键的临床和毒理研究批次的杂质数量相当。

第四十条:按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中处于的已知和未知的杂质情形注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标(怎么留时间)、杂质含量范围,以及已确认杂质的类别(如有机杂质、无机杂质、溶剂)。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关,从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

第四十根小:应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案,或与以往的杂质数据相比较,查明原料、设备运行参数跟生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

杂质机会的来源:起始原料的残留、后边体的残留、起始物料带来的杂质、试剂、溶剂、催化剂、反应副产物、降解产物

杂质一般包括:无机杂质(重金属(催化剂)、硫酸盐、氯化物等)、有机杂质、残留溶剂。

对于新的生产工艺,应该对杂质的分布情形(定性、定量)进行研究,进行不同批次之间的比较,杂质含量应该一致假使 符合标准。机会某批产品杂质有剧烈波动,要能调查。

对于性心智心智早熟的生产工艺,机会进行工艺革新跟生产地址的变化,应该进行工艺再验证;除验证批次以外,要能和刚刚的工艺验证结果进行比较,质量应该相当机会更好。

对于已生产多年但无杂质档案的产品,也应按照要求建立杂志档案,可埋点一定数量批次的产品,从无机杂质、有机杂质及残留溶剂还还有一个 方面进行汇总分析。

五、物料和溶剂的回收

法规要求:

第三十八条物料和溶剂的回收:

(一)回收反应物、后边产品或原料药(如从母液或滤液中回收),应当有经批准的回收操作规程,且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。

(二)溶剂还要能回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步驟中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符为宜当的质量标准。回收的溶剂用于有些品种的,应当证明不不对产品质量有不利影响。

(三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

(四)回收的母液和溶剂以及有些回收物料的回收与使用,应当有完整版、可追湖的记录,并定期检测杂质

溶剂和母液回收的意义:减少污染排放;降低成本。

回收工艺属于正规生产工艺的一每种,有些不应回避和隐瞒。

溶剂回收的基本原则:

溶剂还要能回收,进行套用,假使 那末带入超过标准的杂质,造成交叉污染。套用的溶媒会进入不同的工艺阶段,机会控制不当,会造成严重后果;

回收的溶剂业界常见的做法是使用在相同的工艺中。一般不不于有些原料药的生产,有些用于最终的精制步骤,最好用于同一原料药的同一合成步骤;

随着物料的多次套用,微量杂质会积累,原困最后无法除掉,有些回收溶剂的使用和套用比例、套用次数应该进行验证,证明此限度之内不不影响下一批次的杂质含量。机会无限套用,要能证明回收溶剂具有与新鲜溶剂等同的质量标准;

将回收的溶剂用在不同的工艺中,ICHQ7并那末反对你你是什么 行为,但你你是什么 情形显然处于交叉污染风险则要能格外慎重。这时企业要能说明回收溶剂共用的合理性和适用性,以及制定科学合理的检验法律办法和残留限度加以控制;

注意:ICHQ714.4章节对回收溶剂的要求是控制和监测,并未强制进行验证。假使 企业还要能根据自己的情形选泽制订合理的控制和监测法律办法。

母液回收的基本原则:

对结晶工序产生的母液进行回收时,回收的物料一般要返回到上一步脱色工艺;

要有验证确认回收后边体或原料药的最大套用比例,在此比例内不不影响下一批次产品的杂质含量。

六、生产工艺的再验证

生产工艺的再验证主要针对以下一种情形:

当处于机会影响产品质量的变更或出现 异常情形时,应通过风险评估选泽是算是需进行再验证以及选泽再验证的范围和程度。机会要能进行再验证的情形包括但不局限于:

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谢楼主转载,很完整版

溶剂和各种助剂会不不成为杂质?